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第十八单元
口服药物的吸收
掌握生物膜结构与性质
熟练掌握药物的转运机制
掌握胃肠道的结构与功能
熟练掌握响药物吸收的生理因素
掌握影响药物吸收的物理化学因素和剂型因素
了解药物的吸收特征与制剂设计
熟练掌握促进药物吸收的方法
了解释药调节与剂型设计
(一)生物膜结构与药物的转运机制
1.生物膜结构：
生物膜的概念是细胞膜和各种细胞器的亚细胞膜的总称。生物膜是一个复杂的结构，由类脂质、蛋白质和少量多糖等组成，具有半透膜特性。膜中脂质主要是磷脂，呈双分子层。头部为磷酸甘油基团呈亲水性，向膜外;尾部为脂肪酸链呈疏水性，向膜内部;蛋白质嵌于脂质双分子层中，亲水性(极性)基团向外，疏水性(非极性)基团向内，在生物膜上还有一些孔道。药物可以通过脂质、蛋白质或孔道进行转运。
2.药物的转运机制：
(1)被动扩散
概念：又称为被动转运，即药物由高浓度区向低浓度区转运。大多数药物通过这种方式透过生物膜。
特点：从高浓度区(吸收部位)向低浓度区域(血液)顺浓度梯度转运，转运速度与膜两侧的浓度差成正比。扩散过程不需要载体，也不消耗能量，所以也称为单纯扩散。膜对通过的物质无特殊选择性，不受共存的类似物的影响，即无饱和现象和竞争抑制现象，一般也无部位特异性。
途径：
①类脂途径：由于生物膜为类脂双分子层，非解离型的脂溶性药物可以溶于液态脂质膜中，更易透过细胞膜 ;
②膜孔途径：细胞上有许多含水的蛋白质细孔，水溶性小分子物质和水可由此扩散通过。
被动扩散可以用Ficks第一定律解释，转运速度与药物在膜两侧的浓度差、油水分配系数和膜的扩散面积成正比，与膜的厚度和药物分子大小成反比。
(2)主动转运
概念：借助载体或酶促系统，可以从膜的低浓度一侧向高浓度一侧转运，这种过程称为主动转运。
特点：①逆浓度梯度转运;②需要消耗机体能量;③药物的吸收速度与载体数量有关，可出现饱和现象;④可与结构类似的物质发生竞争现象;⑤受代谢抑制剂的影响;⑥有结构特异性;⑦有部位特异性。
存在主动转运的物质：水溶性维生素、葡萄糖、果糖、矿物质、氨基酸、左旋多巴及嘧啶类等。主动转运的吸收速度比较块。
促进扩散
概念：又称中介转运或易化扩散，是指一些物质在细胞膜载体的帮助下，由膜的高浓度一侧，向低浓度一侧扩散或转运的`过程。
特点：①顺浓度梯度转运;②需要载体;③不需要能量;④有饱和现象和竞争抑制现象。
存在促进扩散的物质：单糖类、季铵盐和氨基酸等。
促进扩散的速度大大超过被动扩散。
(4)胞饮作用和吞噬作用
由于生物膜具有一定的流动性，细胞膜可以主动变形将某些物质摄入细胞内或从细胞内释放到细胞外，这个过程称为膜动转运，其中向内摄入为入胞作用，向外释放为出胞作用，摄取液体物质为胞饮作用。摄取固体颗粒为吞噬作用。
按胞饮和吞噬作用吸收的物质：蛋白质、多肽类、脂溶性维生素、重金属和药用高分子化合物等。
药物在人体不同部位有不同的转运机制，有时一种药物可通过几种转运机制同时进行，但多数药物的吸收以被动扩散为主。
例：大多数药物吸收的机制是
A逆浓度差进行的消耗能量过程
B消耗能量，不需要载体的高浓度向低浓度侧的移动过程
C需要载体，不消耗能量向低浓度侧的移动过程
D不消耗能量，不需要载体的高浓度向低浓度侧的移动过程
E有竞争装运现象的被动扩散过程
答案：D
例：以下哪几条具被动扩散特征
A不消耗能量
B有结构和部位专属性
C由高浓度向低浓度转运
D借助载体进行转运
E有饱和状态
答案 AC
解答：药物粘膜吸收机理可分为被动扩散，主动转运、促进扩散、膜孔转运以及胞饮和吞噬作用。主动转运的特点是：由低浓度向高浓度转运，消耗能量，有部位和结构特征，有饱和状态，有载体参加。被动扩散的特点是：不需要载体，不消耗能量，扩散动力
是膜两侧浓度差，没有部位特征，不需要载体，由高浓度向低浓度扩散。可见本题中不消耗能量，由高浓度向低浓度扩散，为被动扩散的特征。故本题答案为A、C。
(二)药物的胃肠道吸收及其影响因素
1胃肠道生理及药物吸收机制
吸收是指药物从给药部位进入体循环的过程，血管内给药无吸收，其他都有吸收。
胃肠道由胃、小肠和大肠三部分组成。胃的表面积较小，但一些弱酸性药物可在胃中吸收。药物在胃中吸收机制主要是被动扩散。
小肠由十二指肠、空肠和回肠组成。小肠吸收面积很大，是药物、食物等吸收的主要部位。吸收机制以被动扩散为主。
大肠包括盲肠、结肠和直肠。大肠表面积小，对药物的吸收不起主要作用。也以被动扩散为主，兼有胞饮和吞噬作用。
2影响药物吸收的因素
影响药物在胃肠道吸收的生理因素
(1) 胃肠液成分与性质对吸收的影响
胃液的PH约1.0，有利于弱酸性药物的吸收。胃液的PH变化，可使弱酸性药物在胃中吸收发生变化。小肠的PH为5～7，有利于弱碱性药物的吸收。主动转运的药物一般不受消化道PH的影响。
消化道的代谢反应：又称为胃肠的首过作用。消化道内或黏膜内存在的酶及肠内细菌丛产生的酶使药物活性丧失。
胃肠分泌物的影响：胃肠道黏膜表面覆盖的糖蛋白可与某些药物结合，使吸收不完全(如链霉素)，或不能吸收(如季铵盐类)。胆酸盐对难溶性药物有增溶作用，可促进吸收，但可与新霉素和卡那霉素等生成不溶性物质而影响吸收，还可使制霉素和万古霉素失效。
(2) 胃排空对吸收的影响
胃空速率：单位时间内胃内容物向十二指肠排出的量，称为胃空速率，符合一级速率过程;反映了药物到达小肠的速度。
影响胃空速率的因素：
胃内容物的体积：胃向小肠排出物质的速度随内容物体积的增大而增加;
食物的组成和性质：食物减慢胃空速率，推迟小肠内吸收 。固体食物比液体食物排空慢，含脂肪酸或脂肪性食物比含蛋白质或糖类食物排空慢;高粘度、高渗透压或低PH的食物比低粘度、低渗透压或高PH的食物排空慢;
药物因素：某些药物如阿托品、普鲁本辛、丙米嗪、氯丙嗪、乙醇等均能减慢胃排空速率;
体位：右侧向下卧比左侧向下卧胃排空速度快，走动时更快。
疾病状态：十二指肠溃疡或胃酸过高时，胃空速率会增加。
(3)胃肠道蠕动对吸收的影响：有利于药物的吸收。
(4)循环系统对吸收的影响
循环途径和流量的大小对药物吸收及血药浓度产生影响。
血流速率：血流速率下降，药物吸收减慢。
肝脏的首过作用：在胃肠道吸收的药物需经门静脉入肝，在肝脏部分代谢后进入全身血液循环，使吸收入体循环的原形药物量减少，生物利用度降低。
淋巴系统：淋巴系统吸收可避免肝脏的首过效应。
(5)食物对吸收的影响：
空腹时比饱腹药物的胃空速率快;
食物吸收胃内水分，延缓固体制剂的崩解和药物溶出，减慢吸收;
高脂肪食物促进胆汁分泌，增加难溶性药物的溶解度，有利于吸收;
食物可减低某些药物对胃的刺激性，增加其吸收。
食物除能减缓一般药物的吸收外，尚能提高一些主动转运及有部位特异性转运药物的吸收率，如核黄素
影响药物在胃肠道吸收的剂型因素
药物的理化性质：
A 药物的解离度、脂溶性等理化性质对吸收的影响：
未解离型的有机弱酸和有机弱碱由于脂溶性较大，比脂溶性小的解离型药物易吸收。根据PH分配假说，弱酸性药物在胃中主要以未解离型形式存在，吸收较好，而弱碱性药物在PH较高的小肠中更有利于药物的吸收。
B药物的溶出速度对吸收的影响：溶出速度理论依据是Noyes-Whitney的扩散理论 dc/dt=KSCs
药物的溶出速度与药物的表面积(S)、药物的溶解度(Cs)和溶出速率常数(K)成正比。
①粒子大小对药物溶出速度的影响：药物粒子越小，与体液的接触面积越大，药物的溶解速度越大。
② 多晶型对药物溶出速度的影响：稳定型，溶解度最小，溶出速度慢;不稳定型与此相反，但易转化成稳定型;亚稳定型介于二者之间，吸收好，为有效晶型。典型的例子是无味氯霉素，有A、B、C三种晶型及无定型，其中亚稳定型B型及无定型有效。
③溶剂化物对药物溶出速度的影响：一般溶出速率大小顺序为：有机溶剂化物>无水物>水合物
④成盐对药物溶出速度的影响：可使制剂的溶出速率增大，生物利用度提高。
C药物在胃肠道中的稳定性对吸收的影响：某些药物由于胃肠道的PH、消化道中的细菌以及消化道内皮细胞产生的酶的作用，往往会降解或失活而不能口服给药，只能采用注射或其他途径。如硝酸甘油只能舌下给药;苄青霉素注射给药;红霉素制成难溶性的盐。
D药物的具体剂型、给药途径对吸收的影响：静脉注射药物，不存在吸收过程，发挥药效快，可认为被机体百分之百利用;口服制剂，吸收后必须通过肝脏，有首过作用;肌肉及皮下注射液，药效慢于静脉注射，但比口服给药起效快，吸收量多;气雾剂可避免首过作用，吸收速度和吸收量一般高于口服制剂;栓剂、舌下片、鼻腔给药剂型等经黏膜给药的制剂，也可饶过肝脏首过效应。大多数皮肤给药制剂，药效发挥较慢，故常用做局部治疗。
一般认为在口服剂型中，药物的吸收顺序大致为：水溶液>混悬液>散剂>胶囊剂>片剂>包衣片剂
液体制剂：水溶液或乳剂比混悬剂吸收快。
增加水溶液的粘度，可延缓药物在胃肠道的扩散速度，减慢吸收。但主动转运的药物在肠内吸收部位滞留时间长，有利于药物吸收。
油溶液中的药物需从溶液中转移到胃肠液中才能吸收。油水分配系数大、亲油性强的药物吸收速度慢。油溶性药物制成O/W乳剂，可增加药物的吸收。
混悬剂中药物颗粒小，与胃肠液接触面积大，所以其吸收速度仅次于水溶液。
固体制剂：
散剂：服用后不经过崩解和分散，在固体剂型中属于吸收快的。
微粉化可使吸收显著增加，但粉粒过细稳定性变差，口服后刺激性增加。
胶囊剂：非压缩剂型。胶囊壳对药物溶出起屏障作用。
影响胶囊剂中药物吸收的因素：药物粒度大小、稀释剂性质、胶囊壳的质量和贮存条件等。对于疏水性药物的胶囊剂，宜选择亲水性稀释剂，能够增大体液透入胶囊内容物的速度，减少药物粉粒与体液接触后的结块现象，使粉粒的有效面积增大，从而促进药物释放与吸收。
片剂：含有大量辅料，若采用疏水性稀释剂、润滑剂不利于药物的溶出和吸收。片剂经制粒、压片、包衣等制剂技术，表面积大大减小，减慢了药物溶出速度，吸收较散剂、胶囊剂慢。对多数片剂，药物吸收的限速步骤是药物从含辅料的药物颗粒或纯药物粉粒中的溶出;对主药易溶且溶出速率大的，限速步骤是片剂崩解过程。包衣片衣层是片芯与胃肠液间的物理屏障，其溶解速率与材料选择对药物吸收有较大影响，包衣片一般比素片吸收慢。
制剂中的添加剂：如吸收促进剂、表面活性剂、高分子化合物等及合并用药对药物吸收也有影响
